医疗器械的灭菌

第一部分医疗器械灭菌介绍

医疗器械的灭菌–介绍

ü 灭菌 Sterilization

使用物理或者化学的方法,破坏所有的微生物包 括数量巨大并且具有抵抗力的细菌芽孢。

The  use of a physical or chemical procedure to destroy all microorganisms including large numbers of resistant bacterial spores.

医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法

ü  环氧乙烷灭菌；

ü  辐照灭菌（包括伽玛射线，电子束以及X光）；

ü  蒸汽灭菌；

ü  过滤灭菌；

ü  干热灭菌。

医疗器械的灭菌–介绍–术语和定义

ü无菌 Sterility

没有存活微生物的状态。

state of being free from viable microorganisms.

医疗器械的灭菌–介绍–术语和定义

1.   实际上，无法证实对于无微生物存在的绝对声明；

2.   在灭菌过程中，微生物的死亡率由指数来表征；因此任何单件产品上微生物的存在可用概率来表示，概率可以减少到很低， 但不可能为零。

医疗器械的灭菌–介绍–术语和定义

ü 灭菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL)： 灭菌后单个产品上仍有微生物存活的概率。probability of a single viable microorganism occurring on an item after sterilization .

医疗器械的灭菌–介绍–灭菌保证水平

ü                                  SAL是一个量值，对于最终灭菌的医疗器械，应当等于或小于10-6 ;

ü 应在产品的开发阶段确认产品的灭菌保证水平；

ü   应当基于产品性能和在灭菌过程后的功能两方面 的考量来选取一个最严格的灭菌保证水平。

医疗器械的灭菌–介绍–热源/内毒素

ü   热原系指能引起恒温动物体温异常升高的致热物 质。

ü 细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多 糖和微量蛋白的复合物，它的特殊性不是细菌或细菌的代谢产物，而是细菌死亡或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的物质。

测试方法：兔法/ 鲎试剂

医疗器械的灭菌–介绍–影响存活率的因素

1.             污染的类型( 存在何种微生物)

2.             目标微生物的可达性/敏感性( 对灭菌过程的耐受程度？)

3.             所选择的灭菌剂 ( 机理判定– 如何杀灭? )

4.             灭菌条件(如：时间 / 温度 / 浓度 / 剂量 等– 什么条件下可以灭活? )

医疗器械的灭菌–介绍

•      因此

1.        需要判定生物负载.

2.        需要判定适宜的灭菌方案(暴露条件）

医疗器械的灭菌–介绍-微生物对灭菌过程的抗性

•  

大病毒

•细菌和真菌繁殖体

•   真菌孢子/小病毒

•   细菌孢子

•   朊病毒

医疗器械的灭菌 –介绍–灭菌方法的选择

企业所用的灭菌方法或无菌加工技术应经过分析、论证、选择，以适宜所生产的无菌医疗器械。

—《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准（试行）》检查项目5301

医疗器械的灭菌 – 介绍– 灭菌方法的选择

Ø  YY/T 0316-2008《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》进行风险分析

Ø  GB/T16886.1中对材料/医疗器械的生物学评价的基本原则

医疗器械的灭菌 – 介绍– 灭菌方法的选择

医疗器械是否以无菌形式提供或预期由使用者灭 菌，或用其它微生物学控制方法灭菌？

应当考虑的因素包括：

—     医疗器械是预期一次性使用包装，还是重复使用包装；

—     储存寿命的标示；

—     重复使用周期次数的限制；

—     产品灭菌方法；

—     非制造商预期的其它灭菌方法的影响。

医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法的选择

医疗器械的灭菌–介绍–常见灭菌方法的比较

灭菌方法             辐照灭菌                     环氧乙烷灭菌                     蒸汽灭菌

材料                部分塑料变色有些塑料会降解

大部分材料均可      部分塑料溶化变形

包装                   耐辐射  可 渗 透 耐压耐真空

可渗透、耐高温包装的膨胀

参数                 时间、剂量 EO浓度、真空、压力 真空，压力，温度，时温度、湿度、时间  间

灭菌后处理               无                         解析                         晾干

对人体的健康      Gamma的安全性

EB无影响

EO残留之毒害              无环保问题

放行方式              参数放行

*标准不要求进行无菌试验

传统放行/参数放行    关键参数和/或无菌检

验

医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求

ü  《检查评定标准》5501、5601：是否编制了产品灭菌过程确认的程序文件及文件清单

ü 《检查评定标准》5503、5505：规定了应保存过程确认记录

ü  《检查评定标准》5502：灭菌过程需进行确认，且在适当时进行再确认

ü  《检查评定标准》5503：规定了灭菌确认的适用标准

医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求

ü  《检查评定标准》5604规定需要对灭菌设备进行维护和保养

ü  《检查评定标准》5605规定灭菌设备应有自动检测及记录装置，且记录完整齐全可追溯

医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求

《检查评定标准》5501、5601规定

•       应形成《灭菌过程确认程序文件》

•       包含再确认的信息

•       确认和再确认应符合国标而非现行ISO标准

医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求

ü  《检查评定标准》5601规定文件应包含以下内容                             1.灭菌工艺文件

2.灭菌设备操作规程

3.灭菌设备的维护、保养规定

4.适用时，环氧乙烷进货及存放控制

5.灭菌过程的确认和再确认

医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求

《检查评定标准》5603规定

•      人员应进行培训（YY/T 0287-2003的6.2章节）

•      熟悉灭菌设备操作规程并严格执行相关规定

Shanghai Mid-Link Business Consulting Co., Ltd

环氧乙烷灭菌–灭菌剂

ü  生产商和/或灭菌站应对识别以下环氧乙烷信息并形成文件：

Ø 环氧乙烷的浓度、有效期和储存环境；

Ø 对产品材料的影响；

Ø 对环境的影响。

环氧乙烷灭菌–产品定义

ü  产品定义 Product Definition

目的：识别环氧乙烷灭菌过程所覆盖的产品，评估产品与环氧乙烷灭菌的适应性。

环氧乙烷灭菌–产品定义–产品识别

ü  应当识别需要进行灭菌的医疗器械，识别应包含以下信息：

Ø 产品的描述（组成及构造）；

Ø 预期用途和SAL;

Ø 一次性使用或重复性使用；

Ø 产品和包装设计;

Ø 原材料；

Ø 装载模式，

Ø 与EO气体的适应性;

环氧乙烷灭菌–产品定义–安全性和有效性

ü  应当评估EO灭菌过程对产品的安全性和有效性是否会造成影响，应考虑以下因素：

Ø 灭菌过程中承受的压力对包装完整性的影响；

Ø 灭菌过程时间、温度、湿度以及惰性气体对产品的影响；

Ø 使用新的材料可能导致较高的EO残留；

Ø 对产品包装的影响；

Ø 产品可能会在灭菌过程中和EO和/或稀释气体起反应

Ø 安全危害（可滤出的材料，电池或液体）；

环氧乙烷灭菌–产品定义–灭菌过程的影响因素

选择医疗器械拟采用的灭菌过程时，所有影响灭菌过程有效性的因素都要考虑：

Ø 灭菌设备的适用性

Ø 适用灭菌设备可实现的条件范围

Ø 已在其他产品上使用的灭菌过程

Ø 设定灭菌过程的试验结果

环氧乙烷灭菌–产品定义–设定灭菌过程的要素

Ø  生物负载的确定

Ø  预处理过程中取得规定的温度和湿度所需要的时间

Ø  灭菌过程中变量的范围

Ø  最短通风时间

环氧乙烷灭菌–产品定义-微生物的性质

ü  应在规定的时间间隔内，评估产品的生物负载(Bioburden)/初始污染菌；

环氧乙烷灭菌–估计生物负载-设备和材料

•       电子数据处理设备-确认？

•       实验室设备

-试验过程中任何与产品、洗脱液、培养基等接触的器材或其组件应是无菌的。

•       微生物培养基

-所有用于获取产品上微生物的微生物培养基和洗脱液

，应保证用无菌的方法制备

-应确定微生物培养基促进微生物生长的能力（药典）

•       取样系统应具有一致性，以便在一段时间内具有可比性

环氧乙烷灭菌–产品定义–估计生物负载

1.      选择样品

2.      取得测试样品

3.      样品处理 ( 全过程! )

4.      转移到实验室

5.      复苏技术

6.      转移到培养基

7.      培养条件

8.      计数和定性

9.      数据计算（校正因子/修正系数） 注意: 需要对方法进行验证!

GB/T 19973.1和GB/T 19973.2

环氧乙烷灭菌–产品定义–估计生物负载

•       产品单元的选择

产品单元对常规生产具有代表性

•       样品份额(SIP)

Ø 选择代表产品单元的具有微生物的部分

Ø 均匀分布的，应从产品单元上任一单一部位选择样品份额。

Ø 在缺少这些验证的情况下，应从产品单元上随机选择几个部分作为样品份额

•       选取样品时，要注意产品应装在其标准包装之中

环氧乙烷灭菌–估计生物负载-技术的选择

•      影响获取产品上存活微生物的效率的因素

ü 获取微生物污染的能力;

ü 污染微生物的可能种类和它们在产品上的位置;

ü 获取方法对污染微生物活性的影响(进行评价）;

ü 待测产品的物理或化学特性。

环氧乙烷灭菌–估计生物负载-技术的选择

•      选择培养条件

•      对微生物计数技术和培养条件进行确认

•      确立所用方法的回收效率，以便计算出修正系数

•      应对常规方法中的任何改变进行评价

环氧乙烷灭菌–估计生物负载-技术的选择

确认和再确认的要求

•      应对确认数据和随后进行的再确认数据进行定期评审，并应确定再确认的程度，并形成文件。

•      确认和再确认的评审程序应形成文件，并保存再确认的记录。

•      再确认报告应由原确认报告的出具、评审和批准的职责部门/组织签字。

氧乙烷灭菌–估计生物负载-技术的使用

•       灭菌前计数应按照形成文件的抽样方案

•       灭菌计数时不常见的污染物，则应对其进行定性

•       确立灭菌前计数或生物负载估计值的可接受限量

，并形成文件

•       如果灭菌前计数用于确定灭菌过程的处理程度时

，应将在确认过程中根据回收效率测出的修正系数应用到灭菌前计数来计算 生物负载估算值。在测定处理程度时应考虑产品上的微生物的抗性。

环氧乙烷灭菌–估计生物负载-微生物的转移

•       对洗脱液进行浸泡、漂洗或溶解，然后让洗脱液 通过一个滤膜(该滤膜能直接贴在培养基上)

•       对大型的不可分的项目，可以用表面取样

•       方法进行测试

•       洗脱液中加入表面活性剂以及对液体中的产品进 行物理处理，可提高产品表面上的微生物回收。

•       生物膜状微生物可能会表现更强的抗灭菌性

环氧乙烷灭菌–估计生物负载-微生物的转移

•      微生物数量减少的原因

•      较高浓度的表面活性剂可能会抑制微生物

•      过分空化、剪切力、温度升高或渗透震动

•      样品储存条件，如干燥

环氧乙烷灭菌–产品定义–EO产品族

ü  EO产品族 （EO Product Family）：

基于灭菌确认的目的，被认为相似或相同一系列产 品的集合。

Collection of products that are determined to be similar or equivalent for validation purposes.

环氧乙烷灭菌–产品定义–EO产品族

ü  建立一个EO产品族应考虑的因素：

Ø   产品的设计；

Ø   产品的预期用途；

Ø   生产环境和场地；

Ø   原材料；

Ø   包装；

Ø   密度；

Ø   尺寸；

Ø   生物负载。

环氧乙烷灭菌–产品定义–EO处理组

ü  EO处理组 （EO Processing Group）：

可以使用同样的EO灭菌过程进行灭菌的一系列EO产品族的集合

。在该组内所有的产品都被认为相对于灭菌过程具有相等的或较 弱的挑战。

Collection of products or product families that can be sterilized in the same EO sterilization process. All products within the group have been determined to present an equal or lesser challenge to the sterilization process.

环氧乙烷灭菌–产品定义–EO产品族 / EO处理组

注意事项：

ü   在每一个EO产品族 或EO处理组内，应选取一个具有代表性的产品或一个最难进行灭菌的产品，用于 灭菌确认。

ü   如果有新产品要加入一个已存在的EO产品族或EO处 理组，应有专人进行技术审核，对比新产品和已经 确认的产品之间的差异，如果两者相似或者差异对 灭菌过程没有重大影响，则可以豁免进一步的确认

，审核结果应形成文件。

环氧乙烷灭菌–过程定义

ü  目的：建立适用于需要灭菌产品并能达到灭菌要求的灭菌过程及其参数；

ü  灭菌参数及其允差应形成文件并保留。

环氧乙烷灭菌–过程定义–灭菌过程

ü  预处理的过程；

ü  灭菌过程（排除空气、处理、加药、EO作用、排除EO、换气）；

ü  通风（通风次数和通风时间）

环氧乙烷灭菌–过程定义–四要素

EO

浓度

温度      EO         时间

灭菌

相对湿度

环氧乙烷灭菌–过程定义–四要素

•         温度

常规极限通常在37℃～63℃，一般常用的合适温度为50±5℃。但是当温度高到足以使药物发挥最大作用时，再升高温度，则杀菌作用亦不再加强。

•         预真空度

决定残留空气的多少，而残留空气可直接影响环氧乙烷气体、热量、湿气到达被灭菌物品的内部，所以灭菌过程尤其是加湿前真空度对灭菌效果影响巨大。

l   环氧乙烷浓度

300～1000mg/L是当今常用的条件。

•         湿度

灭菌物品的含水量、微生物本身的干燥程度和灭菌环境的相对湿度，对环氧乙烷的灭菌作用均有显著的影响。在抽真空后、加药前， 此时灭菌器内的湿度应控制30%RH～80%RH范围内 。

环氧乙烷灭菌–灭菌确认

灭菌确认

试运行             性能鉴定

安装确认    运行确认

物理鉴定    微生物学鉴定

环氧乙烷灭菌–灭菌确认 – 试运行(1)

1.       预处理：空载条件下进行

•                     校准所有用于控制、指示和记录灭菌过程的仪器

•                     确定气体循环分布图(烟雾试验,换气次数,风速)

•                     检测整个预处理区的温度和湿度，制定空载区温 湿度分布图

*要点：

每2.5m3使用1个温度探头和一个湿度探头。但不 得少于3个温度探头和2个湿度探头。温度探头应放置于一个以上的托盘以及靠近门的位置。湿度探头应包括托盘中心、边缘和表面

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–试运行(2)

处理

Ø经预处理的产品在灭菌周期的抽真空过程中可能丢失水分, 因此处理期内可以加入蒸汽维持湿度水平

Ø在灭菌周期开始前，一般是在规定的温度和湿度下进行预处理，这样可以减少灭菌周期时间

Ø处理的试运行通常与灭菌器的试运行同时进行

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–试运行(3)

2.       灭菌：空载条件下进行

•                     建立影响灭菌效果的参数操作界限

•                     测量内表面温度分布（贴触式温度探头）和空柜 空间温度分布（温度传感器）

*要点：

灭菌柜室可用体积≤ 5m3，至少10个温度传感器；

灭菌柜室可用体积>5m3，体积每增加1m3，增加1个测点； 灭菌柜室可用体积>10m3，至少20个。

靠近柜室不受热的位置、柜门、蒸汽或气体的入口，其余均匀分布。

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–试运行(4)

3.       确定空柜室灭菌过程物理性能参数

•达到真空的程度和速度（与包装有关）

•柜室的泄露率（在负压抽真空或抽真空，和在超 过大气压力下进行）

•处理过程中加入蒸汽时压力升高的程度

•加入EO时压力升高的程度和达到的程度，与用 于监测EO浓度的因素的相互关系

•加入气体的温度高于确定的最低值，以保证加入 的是气体而非液体

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–试运行(5)

3.       确定空柜室灭菌过程物理性能参数（续）

•排除EO所需达到的真空程度和速度

•通入空气（或其他气体）时压力升高的程度和达 到压力的速度

•以上后两个阶段重复的次数以及连续重复中的各 种变化

•还应包括辅助系统的鉴定

•应进行多次循环，验证控制的重现性（至少2次

）

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–试运行(6)

4.       通风

•                     测定通风区温度分布（同预处理区）

•                     测定气流速度和气流分布图

5.       初始微生物检测

•                     使用生物指示剂在空柜室内进行

•                     使用推荐的灭菌过程的预处理和处理

•                     结果应无菌

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–试运行的再确认

1.         确认和随后的重新确认数据，应至少每年复审一次。

2.         重新确认条件：

Ø   设施改造可能影响灭菌设备时

Ø   灭菌设备有一段时间不用，可能影响关键部件的性能时

3.         在重新试运行中，如果发现灭菌器的性能超出了目前灭菌过程规范所要求的公差范围，应调查原因

*应特别关注《检查评定标准》5605规定灭菌设备应有自动检测及记录装置，可能对设施进行的改造

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理鉴定(1)

1.       预处理：最大载荷状态和常规部分载荷状态下进行

•书面规定装载模式，以货盘分载

•进入预处理区的产品温度≤规定的最低温度

•检测整个预处理区的温度和湿度，应该规定时间 内达到最低温度和湿度

•规定最长允许时间预处理后被灭菌物品的温湿度

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理鉴定(2)

2.       预处理传感器数量

•被灭菌物品的公称体积<2.5m3，5个温度传感器 和2个湿度传感器

•被灭菌物品的公称体积> 2.5m3，每2.5m3的产品用2个温度传感器和1个湿度传感器

•被灭菌物品的公称体积>50m3时，按照GB18279-2000，按50m3公称体积配置探头

•传感器应装入单个包装箱内和其他拟放入灭菌器 中任何形式的包装内

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理鉴定(3)

3.       处理-加入蒸汽维持产品的湿度水平（同预处理要求）

4.       灭菌

•确认所用产品温度≤规定的最低温度，且预处理 时间达到规定的最短时间

•文字规定装载模式，对于混灭产品组合有文件说 明

•可以选择基准被灭菌物品进行确认

•探头的位置应选择温度变化最大点，以及设备鉴 定确定的冷点或热点。

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理鉴定(4)

5.     灭菌物理性能参数:

–     达到真空的程度和速度(与包装有关)

–     处理阶段注入蒸汽时压力的升高(如果有)

–     灭菌产品达到灭菌的温度和湿度要求

–     注入EO气体时压力升高的程度和速度, 以及温度和湿度是否能保持规定的要求

–     灭菌时间内灭菌产品都能保持在规定的物理条件 下

–     排除EO需达到的真空程度和速度

–     通入空气或其他气体时压力升高的程度和速度

–     以上后两个阶段重复的次数,以及每次重复的各 种变化,灭菌产品应保持在规定的物理条件下

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理鉴定(5)

6.       通风

•测量通风过程中被灭菌物品内的温度

•所需温度探头数与灭菌过程要求一致

•     EO残留量要求见GB/T16886.7标准

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–微生物学鉴定（1）

•      半周期法（至少3组数据）

•      存活曲线法（至少5组数据）

•      部分阴性法（至少7组数据）

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–微生物学鉴定（2）

•      半周期法

•      要点：

1.                准备测试样品；

2.                建立灭菌相关参数；

3.                确定半周期（确定无存活菌的EO最短作用时间）；

4.                重复两次确定半周期的再现性（总共三次完成灭菌）；

5.                建立全周期灭菌参数（规定的作用时间至少为最短灭菌时间 的2倍）

6.                进行一次短周期，证明存活菌可以用规定的复苏条件下复苏

，培养时间应考虑EO灭菌后芽孢的延迟生长（7天），需形 成文件。

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–微生物鉴定（3）

•      生物指示剂的位置

产品最难灭菌的位置，如不能放置生物指示剂， 则使用已知数量活芽孢的芽孢悬液给产品染菌（ GB 18281.1 idt ISO 11138-1）

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–微生物学鉴定（4）

•        生物指示剂的数量                  1.灭菌柜室可用体积≤5m3，至少20个2.5m3<灭菌柜室可用体积≤10m3，每增加

1m3，增加2个BI

3.灭菌柜室可用体积>10m3，每增加2m3，增加2个BI

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–产品性能合格确认

ü   微生物学鉴定，并建立产品全周期灭菌参数后， 应对产品进行全周期灭菌，并进行产品性能合格 确认，包括：

u   产品性能测试；

u   包装完整性测试；

u   EO/ECH残留测试(GB/T 16886.7/ISO10993-7)。

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–确认方案

ü   应建立形成文件的灭菌确认方案确认步骤和目的

•  试运行(预处理,处理,灭菌,通风)

–      确定设施能力,监测位置,相互关系和监测方式

•  物理鉴定(预处理,处理,灭菌,通风)

–      确定灭菌过程参数

•  微生物学鉴定

–      确定灭菌时间；

氧乙烷灭菌–灭菌确认–确认报告的内容（1）

ü  应编制确认报告。报告应由指定的负责人进行审核与批准

•       灭菌产品的详细说明（包括包装、灭菌器内被灭 菌物品的放置形式）

•       灭菌器的技术规格

•       试运行数据

•       物理鉴定和微生物学鉴定的全部记录

•       进行性能鉴定时所有仪表、记录仪等经过校准的 证明

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–确认报告的内容（2）

•       复审和重新确认的规定

•       确认方案

•       所用程序的文件资料

•       所有人员的培训手册与记录

•       文件化操作规程，包括过程控制范围

•       维护与校准程序

环氧乙烷灭菌–常规控制

ü  常规监控生物指示剂的数量当柜室可用体积≤5m3，至少10个，其他与生物学确认要求一致。生物指示剂应放 置在较难灭菌的地方，并均匀的分布于整个被灭菌物品中。

ü 应建立形成文件的灭菌产品的放行准则

• 传统放行方式（物理循环参数+EO生物指示剂培养）

• 参数放行（半周期法由于不能提供微生物灭活的动力 学数据，故不适用）

ü 应测量并记录每一批灭菌参数；

ü EO灭菌指示剂、复苏培养基和培养条件见GB18281.1

。

辐照灭菌–原理

辐照灭菌

被辐射的微生物分子           产生离子化                     细胞中的水份释放自由基

改变微生物的新陈代谢                            自由基与大分子物质发生反应

失去繁殖能力

微生物死亡                           完成灭菌

辐照灭菌–辐照源

ü  辐照加工处理系统包括：控制室、辐照室

、传输装置、通风系统；

ü  辐照源为辐照工作的核心，配有严格的安全防护设施和自动输送、报警系统。

Ø 辐照室由钢筋混凝土一次浇灌构筑而成， 墙壁厚度都在1米以上。

Ø 辐照源多采用钴源，一般在3-50万居里之间

辐照灭菌–辐照源（续）

Ø 钴源的贮存方式：利用水对射线的吸收屏蔽作用，一般采用水井法，深度在6m以上，水井内贮存去离子水。

Ø 升源和降源采用电动和手动2种方式，并设有迫降装置，提升系统与其他系统可进行连锁和报警。

Ø 只有钴源降到井底人员才能进入辐照室

Ø 半衰期（加源）：放射强度因衰变不断降低，当强度因衰变降低到原来一般所需要的时间称为半衰期，钴60的半衰期是5.27年

辐照灭菌–辐照灭菌控制流程

产品鉴定

•   材料和包装材料评估 / 灭菌剂量选择

•   设备文件 / 设备测试 /设备校准 / 辐照装置剂量分布图。

安装鉴定

加工确认

•   产品装载模式 / 产品剂量分布图

•   相关文件的汇总/审评和批准

证明

•   校准程序 / 剂量审核 /辐照装置 再确认

维护

辐照灭菌 – 产品确认 - 材料和包装的评估

•    应当评估辐照对医疗器械材料和包装性能的影响，并形成文件；

•    应当评估以下项目：

ü 材料的理化性能变化（GB 18280附录A）

包括：强度，延展性，颜色，气味，毒性等；

ü 材料的生物兼容性；

ü 产品包装完整性测试。

辐照灭菌 – 产品确认 - 材料和包装的评估 – 举例

Ø 样品：辐照灭菌一次性使用血袋

ü   材料：无毒聚氯乙烯

ü   用途：临时储存血液和输血必用的医疗用品，使 用过程中和血液直接接触

ü   辐照剂量： 18kGy

Ø 对照样品：环氧乙烷灭菌一次性使用血袋

Ø 对比项目：pH值 / 溶血 / 产品颜色

辐照灭菌 – 产品确认 - 材料和包装的评估 – 举例

辐照灭菌–产品确认-材料和包装的评估–注意事项

ü   生产商有责任在产品的整个寿命周期内评估其质 量、安全性和有效性；

ü   辐照灭菌对产品材料和包装的影响可能不会在灭 菌后马上显现；

ü   对产品整个寿命周期内安全性和有效性的评估应 在其放行前完成；

ü   对老化后（加速老化或自然留样）产品进行测试

，评估其性能和包装完整性；

辐照灭菌–产品确认- 产品族–介绍

ü 产品族(Product Family)定义：能够给予相同灭菌剂量的不同产品所组成的产品组；

ü 辐照灭菌产品族的建立是基于生物负载;

ü 应当建立文件明确划分产品组的标准；

ü 根据建立的标准，评估一个产品是否能划分到某 一个产品族中，并形成文件；

ü 注意：一个产品族在使用代表产品建立灭菌剂量 或灭菌剂量审核失败时，后续措施应考虑该产品 族内所有成员产品。

辐照灭菌–产品确认-产品族–产品相关的考量因素

ü  原材料；

ü  产品的构成；

ü  产品的设计和尺寸；

ü  生产过程；

ü  生产设备；

ü  生产环境；

ü  生产地址。

辐照灭菌–产品确认- 产品族–变更与产品族

ü  如果产品在原材料，构造，设计，生产过程，生产设备，生产环境和生产地址等方面发生变更，则应重新评估并将评估记录形成文件保存。

辐照灭菌–辐照灭菌产品族–代表产品

ü  应当在一个产品族内选取一个产品作为代表产品；

ü  代表产品的选择应基于生物负载的种类和数量；

ü  代表产品的类型：

p 主产品；

p 等同产品

p 模拟产品。

辐照灭菌–辐照灭菌产品族–代表产品–选取标准

ü   应对产品族内某一产品是否能成为代表产品进行 评审，评审的结果应形成文件并保留；

ü     评审时应考虑以下几点： 生物负载的种类和数量； 产品的尺寸；

产品组件的数量； 产品的复杂程度；

生产过程中自动化的程度； 生产环境。

辐照灭菌 – 产品确认 - 产品族 – 保持

ü  应在规定的频度内对产品族进行重新评审

，以确定产品族和代表产品持续有效；

ü  评审至少每年一次；

ü  评审的记录应当保留；

ü  评审方法的举例：

可以在规定的时间间隔内对产品族中所有的产 品进行生物负载测试，以确保产品族中产品的相 似性及代表产品仍然是最难灭菌的产品。

辐照灭菌–产品确认- 灭菌剂量的建立–介绍

ü   有三种建立灭菌剂量的方法：

ü   GB 18280：2000两种

Ø 方法一(Method 1) – 基于生物负载信息计算剂量；

Ø 方法二(Method 2) – 基于递增剂量试验中的阳性分量信息确定外推引资的剂量设定方法；

Ø ISO 11137-最大剂量法 Vdmax - 25kGy或15kGy 作为灭菌剂量的确认。

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法一

ü  制定方案，应包括产品的灭菌保证水平(SAL)；

ü  确定平均生物负载；

ü  计算验证剂量（SAL=10-2）；

ü  验证剂量试验；

ü  结果说明；

ü  建立灭菌剂量。

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法一

ü  确定产品的灭菌保证水平并选取样品；

p 从3批产品中，每批各选取10个样品用于测试生 物负载（GB/T 19973.1)附录A；

p 测试每一个产品的生物负载，并记录；但是当单个产品的生物负载较低（例如，小于10）则可以将10个产品合在一起进行测试；

*使用单一培养基时，推荐使用大豆酪蛋白肉汤， 30±2℃，14天

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法一

ü  计算验证剂量：

p 计算3批产品中每一批产品的平均生物负载（批平均）

；

p 计算所有产品的平均生物负载（总平均）；

Ø 确认是否有任何一个批平均大于总平均的两倍；

Ø 如果有，则选择最高批平均作为产品平均生物负载

；

Ø 如果没有，则选择总平均作为产品平均生物负载。

p 根据上述确认的产品平均生物负载，从GB 18280表B1/ISO 11137-2:2006表5中选取验证剂量。

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法一

ü  验证剂量试验：

p 从一批产品中选取100个样品；

p 100个样品接受验证剂量（偏差小于±10%）的辐照；

ü  结果说明：

p 100个样品进行无菌测试：

Ø 如果阳性结果大于2个则验证失败；

Ø 如果阳性结果小于2个（含2个）则验证有效注：根据GB/T 18280,当生物负载大于1021时，辐照灭菌剂量>25kGy

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法二

ü   通常，由于以下两点原因，很少使用方法二来建 立灭菌剂量：

p 需要很高的样本数量（至少840个样品）；

p 剂量递增的连续辐射（至少9次辐照）。

ü   但是要求达到同样的SAL时，通过方法二建立的剂 量会低于方法一建立的剂量。

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法

ü 如果产品平均生物负载≤ 1000cfu则可以选择

25kGy作为最大剂量（满足SAL为10-6 )；

ü 如果产品平均生物负载≤ 1.5cfu则可以选择15kGy作为最大剂量（满足SAL为10-6 )；

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–最大剂量法

ü   获得产品样品；

ü   确定产品生物负载；

ü   获得VDmax25;

ü   完成剂量验证测试(验证剂量时选择SAL=10-1）；

ü   结果说明；

ü   确认剂量验证测试（如适用）

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法

ü   获得产品样品：

p 从3批产品中，每批各选取10个样品用于测试生 物负载；

p 测试每一个产品的生物负载，并记录；但是当单个产品的初始污染菌较低（例如，小于10） 则可以将10个产品合在一起进行测试；

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法

ü   确定产品生物负载：

p 计算3批产品中每一批产品的平均生物负载（批 平均）；

p 计算所有产品的平均生物负载（总平均）；

Ø 确认是否有任何一个批平均大于总平均的两倍；

Ø 如果有，则选择最高批平均作为产品平均生物负载；

Ø 如果没有，则选择总平均作为产品平均生物负载。

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–最大剂量法

ü   验证剂量试验：

p  从一批产品中选取10个样品；

p 10个样品接受验证剂量（偏差小于±10%）的辐照

ü   结果说明：

p  10个样品进行无菌测试：

Ø 如果阳性结果小于1个，则25kGy可以达到要求；

Ø 如果阳性结果小于2个（含2个）则进行确认剂量 试验；

Ø 如果阳性结果大于2个，则验证失败。

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–最大剂量法

ü   确认验证剂量试验：

p  从一批产品中选取10个样品；

p 10个样品接受验证剂量（偏差小于±10%）的辐照

；

p  10个样品进行无菌测试，如果没有阳性，则验证成 功，如果有一个阳性则验证失败。

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–最大剂量法

ü   确认验证剂量试验：

p  从一批产品中选取10个样品；

p 10个样品接受验证剂量（偏差小于±10%）的辐照

；

p  10个样品进行无菌测试，如果没有阳性，则验证成 功，如果有一个阳性则验证失败。

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–举例（1）

ü   产品：一次性使用输液器；

ü   3个批次总共30个样品的平均初始污染菌：

32cfu/套；

ü   使用的GB 18280方法一和ISO11137-2:2006

VDmax25为该产品建立灭菌剂量。

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–举例（1）

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–举例（1）

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–举例（2）

辐照灭菌–安装鉴定

•    灭菌站应对灭菌设备进行安装确认，以确认过程设备可以满足其预期用途；

•    安装确认的过程应形成文件并保留。

•    安装确认活动应包括：

–提供设备相关文件（可通过合同约束）；

–设备测试（可通过合同约束）；

–设备校准（可通过合同约束）；

–辐照装置剂量分布。

辐照灭菌–运行鉴定

•    运行鉴定证明已安装的辐照装置可在标准许可范围内运行和授予适当的剂量，可通过剂量分布试验和确定与剂量分布相关的工艺来完成：

–产品装载模式的确定；

– 剂量分布图和剂量变化性

辐照灭菌–加工确定

•    确定产品装载模式；

•    产品灭菌剂量分布(与产品密度有关）。

*剂量计的选择见GB18280附录C，应注意，验证剂量和辐照剂量的单位都是kGy即103Gy

辐照灭菌–确认的评审和批准

•        安装鉴定、运行鉴定和加工确认期间所产生的记录评审，并保留证据

•        得出加工说明，按照加工说明进行常规控制

•    应当建立对过程参数变更的控制程序；

•    产品灭菌过程应满足所有已确定的参数， 否则产品将不能被放行

辐照灭菌–加工说明

•     加工说明应当包括：

–     产品描述（包括已确认的灭菌过程所覆盖的产品，尺寸，密度，灭菌辐射类型等）；

–灭菌装载模式及剂量分布；

–所用的传输通道

–     最大可接收剂量*

–灭菌剂量

–支持微生物生长的产品，生产和辐照完成的最大时间间隔

–常规剂量监测点的位置

–常规剂量和最大、最小剂量之间的关系

–辐照装置运行的条件和限值

–重复辐照的要求

辐照灭菌-常规检测和控制

形成文件，并执行：

Ø 辐照前

Ø 辐照过程

Ø 贮存

未辐照和已辐照产品应被隔离

Ø 产品放行

按照加工说明的要求进行评定，产品是否可放行

Ø 辐照记录

辐照灭菌–认证

•    生产商应保留与灭菌过程相关的文件，包括：

u 与灭菌站的合同；

u 与灭菌站共同批准的灭菌确认方案；

u 与灭菌站共同批准的灭菌确认报告；

辐照灭菌–认证的保持–辐照装置再鉴定

•        加入新放射源

•        灭菌设置变更

•        引进新设备

•        地址变更

辐照灭菌–认证的保持–灭菌剂量的审核

ü 生产商应在规定的时间间隔内（通常为3个月）对 产品已建立的灭菌剂量进行评审；

ü 如果以下条件成立，则可以适当延长评审的间隔 时间：

u 连续4次评审（每次间隔3个月）的结果显示灭菌剂量不需要提升也不需要重新建立；

u 在此期间内，生物负载的数量和种类在每次间隔3个月的测试中都符合接受准则；

u 在此期间，与产品生物负载相关的生产过程受到有效的控制。

辐照灭菌–认证的保持–灭菌剂量的审核

•        选择110个同一生产批的样品

•        10个做生物负载测试

•        100个用原剂量设定的验证剂量进行辐照

•        必须使用原剂量设定试验中采用的培养基和培养条件

•        环境及加工控制的检查应与生物负载的估计同时进行

辐照灭菌–认证的保持–灭菌剂量的审核

•        如果审核结果100个样本中，+≤2，则保持原剂量

•        如审核结果+为3-4，重复实验

①如重复实验，+ ≤2，且环境加工控制检查及生物负载在规定范围内，则使用原剂量

②如重复实验，+为3-4，按审核结果有5-6 个+处理

③如重复实验，+≥5，按审核结果有+ ≥7

处理

辐照灭菌–认证的保持–灭菌剂量的审核

•        如果审核结果，+为5-6，立即增加剂量，不允许重复实验

•        如果审核结果，+≥7且生物负载无明显增加， 生物负载对辐照抗力可能增加，重新建立灭菌剂量。

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辐照灭菌－认证的保持－灭菌剂量的审核

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